化學(xué)藥物中的有機(jī)雜質(zhì)也稱為有關(guān)物質(zhì)。
這種雜質(zhì)通常具有與活性成分相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。對其來源和去向的分析，以及準(zhǔn)確有效的控制，是化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究的重點(diǎn)項(xiàng)目之一。
化學(xué)雜質(zhì)是指化學(xué)藥物中存在的無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。任何影響藥物純度的物質(zhì)都可以稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的分析和控制是保證用藥安全有效的基礎(chǔ)。
因此，雜質(zhì)研究在仿制藥藥學(xué)研究中占有重要地位，對其是否進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的分析和控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性和安全性。
化學(xué)藥物中的雜質(zhì)根據(jù)其理化性質(zhì)一般可分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。其中，有機(jī)雜質(zhì)也稱為有關(guān)物質(zhì)。
這些雜質(zhì)通常具有與活性成分相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并可能具有一定的生理活性。對其來源和去向的分析，以及準(zhǔn)確有效的控制，是化學(xué)仿制藥質(zhì)量研究的關(guān)鍵。
原料藥的工藝雜質(zhì)可能來源于起始原料、從起始原料及其后續(xù)反應(yīng)物引入的雜質(zhì)、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物及其后續(xù)反應(yīng)物、反應(yīng)中使用的有機(jī)試劑等。以硼替佐米為例，結(jié)合其制備工藝，探討原料藥工藝中雜質(zhì)的分析和控制策略。
原材料及其引入的雜質(zhì)
結(jié)合工藝路線，硼替佐米的主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸或氨基保護(hù)的苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯。
L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由異丁基硼酸和蒎烷二醇反應(yīng)得到，然后再進(jìn)行鹵代和氨基取代，通常使用其三氟乙酸鹽。
結(jié)合制備工藝，其主要有機(jī)雜質(zhì)包括:起始原料蒎烷二醇和異丁基硼酸、中間體異丙基硼酸蒎烷二醇酯、鹵代化合物、異構(gòu)體雜質(zhì)D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、降解可能產(chǎn)生的異戊胺等。
起始原料的手性中心將直接帶入成品，其異構(gòu)體雜質(zhì)可能繼續(xù)反應(yīng)生成成品對映體R，S-硼替佐米和非對映體S，S-硼替佐米，因此異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)作為關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目。
N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸通常通過L-苯丙氨酸(例如甲酯、三甲基甲硅烷基酯)的酯化，然后與吡嗪2-甲酸酯反應(yīng)獲得。
結(jié)合制備工藝，分析了主要有機(jī)雜質(zhì):起始原料L-苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯、中間體L-苯丙氨酸酯、副產(chǎn)物苯丙氨酸二聚體、異構(gòu)體雜質(zhì)N-吡喃鋅羰基-D-苯丙氨酸等。
原料的手性中心也直接帶入成品，異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)作為重點(diǎn)雜質(zhì)控制。
該工藝中常用的氨基保護(hù)的苯丙氨酸是N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，它是通過L-苯丙氨酸與Boc酸酐的?；磻?yīng)得到的，其異構(gòu)體也應(yīng)作為關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行控制。
吡嗪2-甲酸酯是一種成熟的工藝，可通過2-氰基吡嗪的氧化或吡嗪二羧酸的脫羧制備，其可能的雜質(zhì)包括起始原料和吡嗪羧酸酯。
硼替佐米結(jié)構(gòu)復(fù)雜，起始原料本身也是成品的重要工藝雜質(zhì)。同時(shí)，蒎烷結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用很少，成品的手性中心都是從起始原料引入的。
因此，基于源頭控制的理念，原料藥生產(chǎn)企業(yè)如果采購原料，應(yīng)嚴(yán)格篩選和審核供應(yīng)商，充分了解供應(yīng)商的制劑工藝，分析原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是原料及其雜質(zhì)在后續(xù)工藝中的轉(zhuǎn)化和去除，從而建立原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
雜質(zhì)的研究貫穿于藥物研發(fā)的全過程，在藥物的整個生命周期中需要不斷更新。有機(jī)雜質(zhì)是化學(xué)藥物雜質(zhì)的主要來源之一，有機(jī)雜質(zhì)的控制也是仿制藥研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著質(zhì)量控制理念的轉(zhuǎn)變，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念被廣泛認(rèn)可和采納，對雜質(zhì)的控制不能再單純依靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的檢查。
