藥物制劑由藥物活性成分和輔料組成，合適的輔料對藥物產(chǎn)品的最終質(zhì)量至關(guān)重要。在藥物制劑的處方設(shè)計中，輔料的選擇不僅要考慮劑型因素、輔料本身的功能，還要考慮藥物與輔料的相互作用。近年來，隨著研究的深入，除了在常見制劑的配伍研究中發(fā)現(xiàn)藥物與輔料之間的一些新的相互作用外，研究人員對載體制劑中藥物、輔料和載體之間的相互作用也有了很多新的認識，包括相關(guān)的分析技術(shù)(藥物和輔料可以形成固體分散體、包合物、絡(luò)合物等載體給藥系統(tǒng)，藥物載體制備的制劑為載體制劑)。由于輔料與藥物或藥物與載體相互作用的利弊，可能會提高藥物的溶解度和生物利用度，減少藥物的不良反應(yīng)，或起到負面作用，導(dǎo)致藥物和載體的降解或解離，降低臨床療效，增加安全風(fēng)險。
因此，在藥物制劑的研發(fā)過程中，充分可靠的相互作用研究不僅可以為劑型篩選和劑型設(shè)計提供依據(jù)，還可以為醫(yī)藥產(chǎn)品的升級換代提供研究思路。
常見制劑中與藥用輔料的相互作用
常見制劑有片劑、溶液劑、顆粒劑、丸劑等。佐劑可用作潤滑劑、崩解劑、抗氧化劑、粘合劑等。在常用制劑中，并在藥物成型、儲存和臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。在常用制劑的處方設(shè)計中，應(yīng)研究藥物與輔料的配伍，篩選出對藥物無不良影響的輔料。
固體制劑
固體制劑中藥物與輔料的相互作用包括物理相互作用和化學(xué)相互作用。前者可能導(dǎo)致藥物外觀、氣味、溶解度、多晶形態(tài)等的改變[1]。例如STEELE等報道了帶有氨基的藥物鹽酸他克林可以通過離子交換被MCC吸附，并觀察到使用高密度MCC、硅化MCC等可以減少鹽酸他克林的吸附。趙強固化液體土荊芥油時，選用微粉硅膠作為吸附劑，利用微粉硅膠的多孔性吸附油類物質(zhì)；吸附后仍能保持硅膠原有的流動性，在解吸試驗中藥物能完全釋放。
與藥用輔料的化學(xué)相互作用一般會導(dǎo)致藥物降解或雜質(zhì)形成，對藥物的穩(wěn)定性和安全性產(chǎn)生不利影響。最近的研究表明，藥物制劑中的化學(xué)反應(yīng)不僅可能發(fā)生在藥物與輔料之間，也可能發(fā)生在藥物或輔料與其雜質(zhì)之間，而且化學(xué)反應(yīng)的程度與制劑中藥物的存在形式、水、pH值、光線、氧氣等密切相關(guān)。RAHMAN等將苯妥英鈉和苯妥英酸與乳糖一水合物(LMH)的物理混合物在40℃/RH)75%%下放置4周；PXRD分析表明，苯妥英鈉和LMH的物理混合物中出現(xiàn)了苯妥英酸的特征峰，部分特征峰消失。然而，苯妥英和LMH的物理混合物中的特征峰沒有改變。因此，推測在水和LMH存在下，苯妥英鈉會發(fā)生鹽歧化反應(yīng)生成苯妥英。同時，由于不同形態(tài)的苯妥英鈉溶解度的差異，只有溶解態(tài)和電離態(tài)的苯妥英鈉能與LMH發(fā)生美拉德反應(yīng)，而苯妥英鈉不能。LUDVIGSSON等人報告說，在潮濕條件下，AZD7986[以硬脂酰富馬酸鈉(PRUV)作為潤滑劑的片劑[一種用于治療慢性阻塞性肺病的二肽基肽酶1(DPP1)抑制劑]中的降解產(chǎn)物是藥物和富馬酸的邁克爾加成產(chǎn)物。富馬酸是PRUV在水和片劑的微堿性環(huán)境中水解產(chǎn)生的，水在PRUV和其他輔料的混合物中可以作為反應(yīng)物和增塑劑，促進PRUV水解。田等報道，普瑞巴林緩釋片中存在二氧化硅時，在加速穩(wěn)定性試驗條件下，普瑞巴林可與輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮()或聚氧化乙烯()中的雜質(zhì)甲醛反應(yīng)，生成降解雜質(zhì)普瑞巴林內(nèi)酰胺亞甲基二聚體。
在配伍研究中，藥物與輔料通常以1∶1的比例混合，以最大限度地增加輔料與藥物的接觸，增加相互作用的反應(yīng)概率。但近年來也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，藥物制劑中的相互作用可能會受到藥物和輔料實際制備工藝的影響。D'CRUZ等人比較了通過濕法制粒工藝制備的阿司匹林顆粒中不同量的MS對阿司匹林降解的影響。結(jié)果表明，在低MS用量的顆粒中，阿司匹林的降解速率低于不含MS和高MS用量的顆粒，呈現(xiàn)非線性降解。而且在實際濕法制粒工藝條件下，顆粒中的阿司匹林與MS是不相容的，作者推測這可能是由于藥物在特定濃度下在固體顆粒中的擴散特性發(fā)生了變化。
液體藥劑
液體中的藥物和輔料之間也可能存在物理或化學(xué)相互作用，這可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生有益或有害的影響。例如，DURO等研究表明，非離子聚合物羥丙基甲基纖維素可以吸附在嘧啶雙羥萘酸鹽顆粒表面形成吸附層，阻礙藥物顆粒在空間的聚集。同時，吸附作用改變了藥物顆粒的zeta電位，使混懸液更加穩(wěn)定。金偉等報道在卡鉑注射液處方中加入乙二胺四乙酸二鈉會加速卡鉑的降解，產(chǎn)生1，1-環(huán)丁烷二羧酸和與乙二胺四乙酸二鈉有關(guān)的含鉑雜質(zhì)，從而引起藥物安全問題。
此外，可溶性和可電離的賦形劑可與液體系統(tǒng)中的可電離藥物相互作用，導(dǎo)致形成不溶性沉淀物。如海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉溶于水，能產(chǎn)生大量帶負電的離子，能與帶正電的新霉素、多粘菌素沉淀。膨潤土(帶負電)和硅鎂石(帶正電)，是來自礦物的輔助材料，能與帶相反電荷的藥物相互作用。此外，不同種類的水性介質(zhì)也會影響液體制劑中藥物的穩(wěn)定性。據(jù)報道，卡托普利在水介質(zhì)中穩(wěn)定性差，在高濕度條件下，輔料中有微量金屬存在時，容易催化氧化生成卡托普利二硫化物。但在礦泉水的處方中，可能是由于存在的離子物質(zhì)與能加速卡托普利降解的金屬相互作用，所以礦泉水比蒸餾水更有利于維持藥物的穩(wěn)定性。
在臨床治療過程中，為了達到更好的治療效果，往往采用聯(lián)合用藥方案。與固體制劑相比，液體制劑的理化穩(wěn)定性較差。因此，在聯(lián)合用藥時，應(yīng)更多地關(guān)注液體制劑中可能存在的相互作用。如方寶霞等報道，在室溫下，兩種鎮(zhèn)痛藥(甲磺酸羅哌卡因注射液和注射用氯諾昔康)在0.9%氯化鈉注射液中混合后，溶液pH值和藥物含量下降，2 h內(nèi)出現(xiàn)沉淀，但HPLC分析未發(fā)現(xiàn)新的色譜峰。因此推測配伍液中沉淀的原因是配伍后溶液的pH值發(fā)生變化，兩種藥物因溶解度降低而沉淀。
載體制劑中與藥用輔料的相互作用
以解決因自身溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度等不足而導(dǎo)致的劑型設(shè)計和安全性、有效性等問題。、藥物和輔料可制成包合物、共晶、固體分散體、磷脂復(fù)合物、微粒給藥系統(tǒng)等劑型，即載體制劑。近年來，對載體制劑中藥物與輔料相互作用的研究已經(jīng)擴展到輔料對載體制劑形成的影響以及其他輔料與載體的相互作用等研究方向。，在配方設(shè)計和優(yōu)化中起著重要的作用。
